A l’occasion de Septembre en Or, mois de sensibilisation et de mobilisation contre les cancers pédiatriques, direction le Centre Scientifique de Monaco (CSM) à la rencontre de Vincent Picco et de son équipe qui consacrent leurs recherches aux cancers pédiatriques du cerveau. Débutée en 2013, cette histoire scientifique s’est progressivement construite autour d’une thématique devenue aujourd’hui centrale : mieux comprendre les mécanismes à l’origine des tumeurs cérébrales pédiatriques pour ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.
À son arrivée au CSM, Vincent Picco travaille initialement sur le cancer adulte dans l’équipe de Gilles Pagès. La dynamique va évoluer avec le rapprochement vers l’équipe de Jacques Pouysségur.
Un événement va également jouer un rôle déterminant dans cette évolution vers la recherche en pédiatrie : la rencontre avec Denis Maccario, fondateur de la Fondation Flavien (FF). L’association, créée en 2014 pour soutenir la recherche sur les cancers pédiatriques, propose alors de financer des projets. Depuis plus de 10 ans maintenant, le soutien de la FF accompagne le développement de l’équipe, qui a progressivement concentré son activité sur les cancers pédiatriques du cerveau.
L’une des particularités de l’équipe est de s’appuyer sur la formation de biologiste du développement de Vincent Picco. Les recherches portent notamment sur le médulloblastome. Une première approche a consisté à développer une démarche de repositionnement de molécules en testant des traitements déjà utilisés chez l’adulte, notamment des traitements anti-angiogéniques. Mais l’équipe a rapidement souhaité aller plus loin et développer une approche plus fondamentale. Une question s’est alors imposée : pourquoi certaines cellules du cerveau en développement peuvent-elles être à l’origine d’une tumeur ?
Des travaux récents, notamment grâce aux technologies de séquençage single-cell, ont permis de mettre en évidence de fortes similitudes entre les cellules de certains cancers pédiatriques du cerveau et des cellules neurales présentes au cours du développement embryonnaire. L’hypothèse explorée est que certaines cellules progénitrices ou cellules souches neurales pourraient rester bloquées dans un état embryonnaire et prolifératif au lieu de poursuivre leur différenciation normale.
Pour étudier cette hypothèse, l’équipe développe ses propres modèles expérimentaux. Elle est notamment parvenue, à partir de cellules souches neurales, à reproduire in vitro certaines caractéristiques de cette situation, puis a étendu cette approche aux organoïdes cérébraux. Ces modèles permettent de reproduire des conditions dans lesquelles la différenciation des cellules neurales est empêchée et d’étudier les mécanismes susceptibles de conduire à la transformation tumorale.
Si une grande partie des travaux relève de la recherche fondamentale, l’équipe cherche également à valoriser ses modèles dans une perspective préclinique. Les organoïdes constituent notamment un outil intéressant pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. La radiothérapie occupe une place importante dans ces recherches. La collaboration avec le Centre Hospitalier Princesse Grace a permis à l’équipe d’utiliser des équipements cliniques pour irradier ses modèles, aussi bien in vitro qu’in vivo. Cette possibilité constitue un véritable atout pour développer des approches précliniques dans des conditions proches de celles rencontrées chez les patients.
Christopher Montemagno explore également la radiothérapie interne vectorisée. Le principe consiste à utiliser des molécules associées à des isotopes (permettant soit l’imagerie, soit la délivrance d’une irradiation thérapeutique) capables de cibler spécifiquement les cellules tumorales. Plusieurs cibles potentielles ont ainsi été identifiées sur les cellules cancéreuses.
Autre axe développé par Milica Vucetic au sein de l’équipe : le métabolisme du fer et la ferroptose. Les cellules souches neurales, tout comme certains cancers pédiatriques du cerveau, présentent une forte dépendance au fer. Cette particularité est intéressante à la fois pour comprendre leur physiologie et pour envisager de nouvelles stratégies permettant de fragiliser les cellules tumorales. En effet, une perturbation de la régulation et du stockage du fer intracellulaire peut conduire à une accumulation de fer libre et favoriser la mort des cellules. L’équipe utilise notamment des approches CRISPR pour générer des modèles dans lesquels certains gènes impliqués dans le stockage du fer sont invalidés. Ces modèles sont ensuite utilisés pour réaliser des criblages et mieux comprendre les mécanismes associés à cette vulnérabilité.
Pour Vincent Picco, l’intégration à des réseaux scientifiques a constitué un véritable levier de développement. Longtemps relativement isolée, l’équipe en a progressivement rejoint plusieurs, parmi lesquels React4Kids, South Rock et PETRA, avec le soutien et l’accompagnement du Canceropôle.
Des partenariats qui ont contribué à renforcer la visibilité de l’équipe au sein de la communauté scientifique et à faire émerger de nouvelles collaborations. Celle avec Eddy Pasquier à Marseille, rencontré dans le cadre de React4Kids, porte notamment sur des approches de criblage. Une autre, avec Takeshi Harayama à l’IPMC, s’intéresse à la lipidomique et aux liens entre composition lipidique des membranes et sensibilité à la ferroptose.
De la biologie du développement au métabolisme du fer et à la radiothérapie, l’équipe de Vincent Picco construit ainsi une approche originale, à la croisée de la recherche fondamentale et préclinique. Une dynamique qui illustre aussi l’importance des réseaux et des collaborations pour faire émerger de nouvelles synergies.
« Quand on est tout petit et isolé, l’intérêt est de s’ouvrir et s’inscrire dans des dynamiques collectives. On a la chance d’être tombé en face de gens comme vous, au Canceropôle, mais aussi dans d’autres réseaux, qui avaient envie de nous impliquer aux initiatives déjà existantes. » Vincent Picco.
« La Fondation Flavien a été créée suite au décès de mon fils en 2014. Le manque de recherche m’a fait me rapprocher du CSM avec une question au directeur scientifique de l’époque, le Pr Denis Allemand : qu’est-ce que peut faire la FF pour aider la recherche au CSM ? Sa réponse : comment le CSM peut aider la FF ? De cette interrogation et d’une rencontre avec deux chercheurs, les docteurs Gilles Pagès et Vincent Picco, allait naître la recherche en cancérologie oncopédiatrique au sein du CSM. Une convention était signée le 2 décembre 2015 entre les parties. 6 ans plus tard (2020) s’ouvrait la perspective de transposer les travaux prometteurs en essai clinique. Le MEPENDAX allait inclure son 1er patient en octobre 2024. Un travail d’équipe grâce à des actions solidaires pour amener des fonds semi privés à cette recherche qui en manque tant.
1 million d’euros plus tard alloués au CSM durant cette décennie a permis d’installer dans l’univers national et international du monde scientifique, une véritable recherche en oncopédiatrie en Principauté. Une aura grandissante grâce aux efforts journaliers de la FF, sur la sensibilisation et la production de résultants importants. La construction d’une équipe conquérante, la réalisation de plusieurs biennale-sessions pédiatriques d’envergure sont les composantes d’un travail reconnu par nos pairs. La FF apporte une réponse médicale avec le soutien scientifique d’une équipe qui a évolué grâce à son soutien indéfectible.
Vive la recherche. Vive les enfants » Denis Maccario